ユーキャピル開発元の説明

メーカーHP抄訳

http://www.eucapil.com/ より    (おことわり: 最新のページでは下の和訳とは内容が一部異なっています。)

１．序文

男女の脱毛症の病態生理学の解明はまだ不十分で、その治療法は満足がゆくものではありません。脱毛症原因は、頭皮の血流不足、各種栄養分や毛髪関連ビタミンの欠乏、神経性によるもの、微生物によって引き起こされた炎症の結果などが考えられてきました。よく知られた脱毛症には何種類かありますが、男女ともに最も多い脱毛症は男性ホルモンが頭皮の毛包に影響をもたらして起きる男性型脱毛症です。男性ホルモンは人の生涯をとおして、ひげや体毛の成長を促すもので、皮膚生理学上は重要ものです。頭髪の成長もまた男性ホルモンに依存していますが、それは人生の早期だけです。年をとるにつれなぜ男性ホルモンの影響が頭髪の成長促進から損失へと切り替わり、Androgenic Effluvium and Alopecia(男性型脱毛症)として知られる状態を引き起こすのかは十分には分かっていません。 多毛症と尋常性座瘡では皮膚での男性ホルモン過剰がそれら複合症状の主な要因であることが示されています。

髪に対して、男性ホルモンはＤＮＡの特定の部位と相互に作用する細胞のたんぱく質転写要素であるアンドロゲン(男性ホルモン)受容体を通じてしか影響を与えることができません。 従って、テストステロンや、更に強力なテストステロンの類似体である5αジヒドロテストステロン(DHT)は、いずれも毛髪に影響を与えるためには毛包にあるアンドロゲン受容体に結合しなくてはなりません。

抗男性ホルモン剤はアンドロゲン受容体に男性ホルモンが結合するのを妨げるため投与される薬ですが、全身に影響を及ぼします。 もともと前立腺癌治療用に開発されたこれら薬剤の成分は、全身的にアンドロゲン受容体を封鎖するので、リビドーや男性性機能の損失を含む、かなりの副作用があります。 これらの薬は、たとえ経皮塗布使用であっても、それらは皮膚から再吸収され生体内で安定するため、男性型脱毛症治療には一切使用されるべきではありません。 シプロテロン酢酸塩や、クロマジノン酢酸塩、スピロノラクトンのようなステロイド性の抗男性ホルモン剤の塗布は成功を収めていません。これは恐らく皮膚への吸収がうまく行かないためと思われています。また薬剤によっては皮膚に炎症を起こす可能性もあります。

抗男性ホルモン剤の全身的投与が、男性型脱毛症に苦しんでいる女性たちの治療に対して提案されてもいます。しかし副作用の心配があり臨床研究が求められていいます。 アンドロゲン受容体の過剰な封鎖は、少なくも男性の場合において、アンドロゲン受容体の突然変異をまねく、そして突然変異した受容体は、種々ステロイド性代謝産物のような物質、さらにはプロゲステリンとエストロゲン、インシュリン様成長因子、表皮細胞成長因子、ケラチノサイト成長因子、セロトニンのような神経内分泌トランスミッターなど、他の成分によっても活性化される能力を備えるようになるということが一般に知られています。 アンドロゲン受容体の封鎖が アンドロゲン受容体の遺伝子を増幅することも示されています。 したがって、抗男性ホルモン剤によって全身的にアンドロゲン受容体を封鎖するという脱毛治療は女性にとっても理想的ではないということ、そして男性の治療にはその方法はまったく受容できないということは明白です。

Androgenic Effluvium and Alopecia(男性型脱毛症)の治療用には、塗布用のミノキシジルとその類似物(例えばAminexil)および経口フィナステリドが現在利用可能です(#２参照)。 高血圧症治療薬であるミノキシジルは付帯的に脱毛を妨ぎ、そしてある程度、 再成長を促がします、しかし頭頂部だけです；その活動は、いろいろな作用の中でもとりわけ、プロスタグランジン エンドペルオキシド シンターゼ-1の活性化、局部での血流増加、 毛乳頭での男性ホルモン代謝の変異、バクテリア感染の抑圧、によるものと一応説明づけされています。 (参照#３,#４,#５)

経口による毎日のフィナステリドは、テストステロンがジヒドロテストステロン(DHT)に変換されるのを抑制します。その結果、頭皮の男性ホルモン活動を低下させます。 諸研究ではおよそ２分の１の男性で、前-中頭部で僅かないし中程度の改善が見られ、およそ半分の人に、脱毛症が止まることが示されています。副作用にはリビドーの減少や勃起不全などがありますが、服用中止によって消失します。(参照#6) このような長期の全身のホルモンバランスの操作が無害であることを証明する研究結果はまだありません。

炎症をもたらさず経皮吸収後全身に回らない限り、皮膚のアンドロゲン受容体を封鎖するよりは抑制する方向の経皮使用活性抗男性ホルモン剤のほうが、男性ホルモン起因性の皮膚疾患の治療にはあきらかに有用でしょう。

当社は新たな抗男性ホルモン剤を数多く設計・合成しました。そして、いくつかのものが、濃度と使用期間によっては、アンドロゲン受容体を封鎖するというよりはむしろ抑圧することに気付きました。 (参照#７) 経口および/また経皮使用で、これら成分のいくつかは極めて僅かしか、または一切の全身的生物学的利用度を示しませんでした。それが、すぐに全身吸収されなおかつ局所的にも問題を生じない、抗アンドロゲンの活性を示さない、2つの成分に生分解されるので、皮膚内アンドロゲン受容体を経皮使用で有効に抑圧するのに最良の全体的特性を持っている成分はＢＰ-７６６ (フルーリディル)であることが分かりました。 従ってそれは男女いずれにも、皮膚男性ホルモンの過剰による男性型多毛症ほか皮膚症状および男性型脱毛症や初期脱毛症に斬新かつ健全な概念を提供します。

2.フルーリディル構造式：

加水分解後の産物：

フルーリディルの物理化学上の特性、安定性、イソプロパノールで２％溶液を2ミリリットルのアンプルに入れた最終製品を量産するGMP生産工程が確立されました。 さらに、フルーリディルの環境にあたえる影響、げっ歯類に与える急性・亜急性の毒性、皮膚吸収、動物と人での皮膚過敏症と感作(感受性の増加）可能性、ビトロでの有効性メカニズムが査定されました。

ボランティアの人達を対象にした研究で、ほんのわずかレベルにおいてさえ、血清中にフルーリディルは発見されませんでした、よってフルーリディルは全身への影響を及ぼすことは考えられません。 これはある医科大学の皮膚科学課(チェコ共和国オロモーク市パラッキー大学、学長：医学博士 Ｊ.Bucek氏)で最近行われた臨床研究によって確証されました。 ２ミリリットル２％のフルーリディルの３ヶ月間毎日の塗布で、大部分の被験者で、アナージェン(成長期毛)の増加およびテロージェン(休止期毛)の減少が大幅に見られた； 血液学的プロフィールの変化およびホルモンプロフィールの変化はなかった、また副作用はなかった。
フルーリディルは、塗布用の化粧品物質として、チェコ共和国で販売認可を受けました、また他国での認可は審議中です。

3. フルーリディルの効力と安全性の臨床査定

チェコ共和国オロモーク市パラッキー大学、医学スクール、皮膚科学部より

背景：
フルーリディルは人間および動物のアンドロゲン受容体を抑制する、局部的にも全身的にも高い許容性がある。 疎水性の高い、そして加水分解で分解可能である、塗布用のフルーリディルは全身的には再吸収はされないと分かった。

方法：
２０人の男性に、２１日間、２％、４％および６％の フルーリディル、イソプロパノールおよび/又はワセリンを浸潤させたオクルーシブ(閉塞)パッチを前腕に貼付した。 ハミルトン-ノーウッドスケールで II-V 度の男性型脱毛症をもつ平均年齢３３.６才の４３人のボランティアが、二重盲検試験のために無作為に２つのグループに分けられた。 片方のグループには無水イソプロパノールアルコールに入れられた2％の、経皮抗男性ホルモンフルーリディルが、他方の偽薬グループには溶液だけが渡された。それぞれ3ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後、１２ヶ月後フォトトリコグラムによって毛髪の成長が臨床的に査定された。 フルーリディルの分析を含む血液病学的・血液化学的検査が実施された。

結果：
フルーリディルとイソプロパノールのいずれも、ワセリンと異なり、感作/刺激可能性を示さなかった。 血液病学的・血液化学的数値における変化は見られず、性的機能あるいはリビドーの変化も見られなかった。 0日後、3日後、90日後の測定では何れも、血清中にフルーリディルおよびその加水分解物は一切見いだされなかった。 フルーリディルグループと偽薬グループの両方に血清中のテストステロンの僅かな増加が生理学的範囲で平均してあったが、これは両グループ同様に観察されたため季節(春期)的変動と見なされた。 研究開始時点では、フルーリディルグループと偽薬グループの間で、アナージェン(成長期毛)/テロージェン(休止期毛)の平均比率では統計的差異はなく、臨床対象は同質であることを示していた。３ヶ月後、偽薬グループの トリコグラムでは有意な変化はなかったが、フルーリディルグループでは(７６％から８５％への) アナージェンの統計的有意な増加(ｐ<0.05)があり、テロージェンは２４％から１５％まで減少した。 フルーリディルの効力が明らかになったので、手順書の条項に従いすべての参加者は３ヶ月後にフルーリディルを受取った。 １２ヶ月後、(76％から89％への) アナージェンの統計的有意な増加 (ｐ<0.05) があり、テロージェンは２４％から１１％まで減少した、またフルーリディルに帰因する副作用は一切なかった。

結論：
経皮使用フルーリディルは、若年男性の男性型脱毛症に、炎症や感作(感受性の増加)がなく、全身的作用もなく、３カ月間の毎日の使用により、有効であると見なされる。

1. Diamanti-Kandarakis, E. Current aspects of antiandrogen therapy in women. Current Pharm Des, 1999 Sep, 5(9): 707-23.

2. Scow, DT; Nolte, RS; Shaughnessy, AF.Medical treatments for balding men American Family Physician, 1999 Apr 15, 59(8): 2189-94, 2196.

3. Michelet, JF; Commo, S; Billoni, N; Mah, YF; Bernard, BA. Activation of cyto- protective prostaglandin synthase-1 by minoxidil as a possible explanation for its hair growth-stimulating effect. Journal of Investigative Dermatology, 1997, Feb, 108(2) : 205-9.

4. Pirard-Franchimont, C; DeDoncker, P; Cauwenbergh, G; Pirard, GE:
   Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia.
   Dermatology, 1998; 196 (4): 474-7.

5. Sato, T: Tadokoro, T; Sonoda, T; Asada, Y; Itami, S; Takayasu, S. Minoxidil increases 17 beta-hyroxysteroid dehydrogenase and 5 alpha-reductase activity of cultured human dermal papilla cells from balding scalp. Journal of Dermatological Science, 1999 Feb 19(2): 123-5.

6. Kaufman, K D; Olsen, EA; Whiting, D; Roberts, J L; Hordinsky, M; Shapiro, J; Binkowitz, B; Gormley, G J. Finasteride in the Treatment of Men with Androgenic Alopecia. Finasteride Male Pattern Hair Loss Study Group. Journal of the American Academy of Dermatology. 1998 Oct, 39 (4 Pt. 1): 578-89.

7. Sovak, MS; Bressi, JC; Douglas, J; Campion, B; Wrasidlo, W. Androgenic
   Directed Compositions, U.S. Patent Application #09/215,351, 1998.